今天看到一条评论，说某药的临床试验中，为啥安慰剂组的不良反应比药物组的还大？顺着这个问题，我多说几点。
1. 什么叫安慰剂？简单来说就是几乎没有医学效应的物质，比如在新冠疫苗的临床试验当中，最常用的就是生理盐水——但是并非所有安慰剂用的都是生理盐水。
比如有的确实是单纯的生理盐水，有的是含有氢氧化铝等物质的生理盐水（科兴），有的用的是脑膜炎疫苗（牛津），这么做的原因或是希望更好的对比抗原本身的免疫原性及不良反应，或是让对照组人群即便没有接种到新冠疫苗，也接种到可以预防其他疾病的疫苗。
甚至在一些临床试验当中，两个组都会接种真正的疫苗，只是接种时间会有间隔，比如埃博拉疫苗。之前在几内亚的III 期临床中，试验组和对照组的差异就是对照组延迟21 天接种而已，因为面对这么凶险的疾病，给对照组打生理盐水是不道德的，过不了伦理审核。
再比如一些药物的对照组，患者会接受标准的治疗，比如在Remdesivir 发表在NEJM 的临床试验中，作为对照的SOC 组患者接受的就是标准治疗。
2. 我们在这些疫苗/药物的临床试验当中，会发现安慰剂组的不良反应率并不低。以辉瑞疫苗BNT162b2 的2/3 期临床试验为例，在16~55 岁人群第一针接种后7 天内，出现疲劳的比例有33.4%，头痛的有33.7%。
这里就要说另外两个概念了——安慰剂效应和反安慰剂效应。
这两个概念大家可能之前都有听说过，尤其是前者。相关的例子网上一搜一大把，这边简单举几个栗子。
之前牛津大学开展过一项“强效止痛药”的临床研究，招募了117 名有慢性背痛的患者，安慰剂组的患者在服用这个“强效止痛药”后（其实是米粉），有将近一半报告自己的症状得到了显著改善，有老年患者之前只能坐在轮椅上，靠吗啡止痛，在服用安慰剂一个月后疼痛消失，还可以自己站起来走路了。
甚至在被告知这个安慰剂确实只是安慰剂后，还有一部分患者选择继续服用，并且报告症状持续改善。
而反安慰剂效应同样是很强大的，这与患者的负面预期有关。例如之前NEJM 的一篇论文表明，30%接受化疗的乳腺癌女性，在去医院、见到医务人员、进入与输液室类似房间时会出现恶心反应。而在一项胃癌的临床试验当中，30%服用安慰剂的患者出现了通常接受化疗后才会出现的脱发，56%出现了与“药物有关”的呕吐症状。
这类的例子还有很多，回到新冠疫苗上。之前JAMA 一项荟萃研究表明，在第一针安慰剂接种后，志愿者有76%的全身不良反应（第二针是52%）归因为反安慰剂效应。头痛和疲劳等常见非特异性症状与反安慰剂特别相关，这可能是因为在疫苗的宣传当中，这些都被列为疫苗接种后的常见不良反应。
因此，在无论哪个国家的新冠疫苗临床试验当中，我们都能发现安慰剂组也都有各种不良反应出现。
3. 另外还有很重要的一点是，在药物的临床试验当中，不良反应可能跟药物、跟安慰剂都无关，而是与疾病本身有关。
例如在辉瑞口服抗病毒药物Paxlovid 的2/3 期临床试验当中，药物组和安慰剂组的不良反应发生率分别为19%和21%，大多数不良反应是轻微的。而相比于安慰剂组，药物组的严重不良反应率（1.7%vs. 6.6%）和由于不良反应终止临床试验率（2.1%vs. 4.1%）都更低一些。而在Remdesivir 的3 期临床试验当中，无论是5 天治疗组还是10 天治疗组，严重不良反应率都低于标准治疗组（4%vs. 4%vs. 9%）。
以上这些数据表明，在药物和疫苗的临床试验当中，把什么物质设置为安慰剂、安慰剂对试验结果起到怎样的影响、哪些不良反应跟安慰剂/反安慰剂效应有关，这些都值得科研人员认真分析。
同样的，从科研到临床，一位优秀的医生，在治疗过程当中除了严格遵照诊疗指南以外，也要了解安慰剂效应和反安慰剂效应，努力提高患者在治疗中的感受——To comfort always.
因为这两种效应真切地向我们展现出，信念是一种多么强大的力量。
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